Aspek Biokimia Ikterus

sel darah merah

A.   Pendahuluan

Ikterus adalah perubahan warna kulit/sclera mata menjadi kuning karena peningkatan kadar bilirubin dalam darah.  Hal ini merupakan suatu gejala klinik yang sering tampak pada bayi baru lahir.  Menurut kepustakaan, frekuensi bayi yang menunjukkan ikterus pada hari pertama sesudah lahir ialah 50% pada bayi cukup bulan dan 80% pada bayi prematur.  Ikterus pada bayi yang baru lahir dapat merupakan suatu hal yang fisiologis (normal). Tapi juga bisa merupakan hal yang patologis (tidak normal) misalnya akibat berlawanannya rhesus darah bayi dan ibunya, sepsis (infeksi berat), penyumbatan saluran empedu, dan lain-lain. Adapun bilirubin adalah pigmen empedu utama, merupakan hasil akhir metabolisme pemecahan sel darah merah yang sudah tua, proses konjugasinya berlangsung dalam hati dan diekskresikan ke dalam empedu.

Darah adalah cairan tubuh yang kental berwarna merah tidak transparan. Darah merupakan jaringan tubuh yang berbeda dengan jaringan tubuh lainnya, karena berada dalam konsistensi cair, beredar dalam suatu sistem pembuluh tertutup yang dinamai sistem pembuluh darah dan menjalankan fungsi transpor berbagai bahan serta fungsi homeostatis. Darah terdiri dari dua komponen yaitu sel-sel darah dan plasma darah.

 

B.    Sel-sel Darah

Sel-sel darah dapat dibagi menjadi 3 kelompok besar :

sel%20darah%20merah Aspek Biokimia Ikterus STIKes
 1. Sel darah  merah (eritrosit) yaitu sel yang  berbentuk bulat, tidak  erinti dan berwarna merah kebiruan homogen. Sel-sel ini memberi warna merah pada darah sehingga dinamai sel darah merah.

sel%20darah%20putih Aspek Biokimia Ikterus STIKes 

  2. Sel darah putih (leukosit) yaitu sel yang berinti dengan ukuran sitoplasma yang bermacam-macam. 

 

Berdasarkan bentuk inti, terdapat 2 jenis leukosit yaitu:

a. Leukosit polimorfonukleus (sel PMN) yaitu leukosit dengan inti yang terpecah-pecah sehingga sekilas mempunyai beberapa inti dengan berbagai bentuk. Sel PMN ini karena mempunyai inti yang terpecah-pecah seperti butir-butir kecil, maka kerap disebut juga sel granulosit atau sel bergranula. Berdasarkan warna sitoplasmanya, terdapat 3 jenis sel granulosit yaitu netrofil yang berwarna  netral, eosinofil yang berwarna merah dan basofil yang berwarna biru

b. Leukosit dengan inti bulat, yang memberi kesan inti tunggal dan utuh, sehingga disebut juga sel mononukleus. Sel-sel ini dibedakan lagi berdasarkan ukuran volume sitoplasma menjadi sel limfosit yaitu sel mononukleus dengan sitoplasma sangat sedikit sehingga didominasi oleh inti yang bulat, dan sel monosit yaitu sel mononukleus dengan sitoplasma yang banyak dan intinya agak berlekuk seperti kacang merah.

trombosit Aspek Biokimia Ikterus STIKes

  3. Keping darah (trombosit) yaitu serpihan atau keping-keping fragmen sel yang tersebar dan  berukuran sangat kecil dan berperan dalam proses pembekuan darah.

 

 

C.   Plasma dan Serum Darah

Bila darah dipusingkan dengan alat sentrifus kemudian didiamkan selama 1 jam, maka akan tampak dua bagian yang terpisah yaitu gumpalan darah yang merupakan kumpulan dari sel-sel darah dan bagian cair yang berwarna kuning jernih yang merupakan plasma dan serum darah.  Plasma darah mengandung senyawa yang dapat menggumpalkan darah yaitu fibrinogen, sedangkan serum tidak mengandung fibrinogen. Di dalam plasma atau serum terdapat berbagai macam senyawa yang dapat dibagi menjadi 3 kelompok berdasarkan berat molekulnya:

1.    Ion-ion anorganik

Ion yang terdapat dalam plasma atau serum terdiri atas ion positif (kation) dan ion negatif (anion). Kation yang penting adalah Na+, K+, Mg2+, Ca+, H+, adapun anion yang penting dalam plasma adalah HCO3 (bikarbonat) dan Cl (klorida) serta ion laktat (CH3-CHOH-COO)

2.    Molekul organik kecil

Molekul-molekul ini ada yang merupakan senyawa yang baru diserap dari sistem pencernaan seperti obat-obatan, asam amino esensial, asam lemak dan vitamin dan ada pula yang merupakan produk dari organ tertentu untuk dibawa ke jaringan tubuh lain seperti glukosa, asam amino nonesensial, asam lemak nonesensial, kolesterol dan berbagai hormon, serta ada pula senyawa-senyawa yang akan dibuang oleh alat ekskresi. Senyawa-senyawa yang akan dibuang antara lain asam urat, kreatinin, urea dan bilirubin. Asam urat merupakan hasil katabolisme yang siap dibuang dari senyawa purin. Kreatinin merupakan hasil katabolisme kreatin yang terutama terdapat dalam otot lurik. Urea adalah hasil pengolahan atom Nitrogen yang terdapat dalam asam amino dan protein. Bilirubin berasal dari katabolisme hem yang terkandung dalam hemoglobin. Sel darah merah yang sudah tua dihancurkan oleh sel-sel makrofag dan hemoglobin yang dibebaskan kemudian diolah. Hem yang dipisahkan dari hemoglobin diolah menjadi senyawa yang berwarna kuning dan dinamakan bilirubin taklarut. Senyawa ini dibawa ke hati dalam bentuk yang terikat dengan protein plasma yaitu albumin. Selanjutnya oleh hati bilirubin taklarut ini diubah lagi menjadi bilirubin yang larut dalam air dan dikeluarkan melalui kantung empedu, untuk seterusnya dibuang bersama feces.

3.    Protein dalam cairan darah

Protein yang larut dalam darah terbagi menjadi 2 kelompok, yaitu albumin dan globulin. Protein plasma disintesis oleh berbagai organ yang berbeda, namun organ utama yang berperan adalah hati dan sekelompok sel yang membentuk jaringan sistem retikuloendotel (Reticuloendothelial System, RES).

 

D.   Metabolisme Bilirubin

Dalam keadaan fisiologis, masa hidup sel darah merah (eritrosit) manusia sekitar 120 hari, eritrosit mengalami lisis sebanyak 1-2×108 setiap jamnya pada seorang dewasa dengan berat badan 70 kg, di mana diperhitungkan hemoglobin yang turut lisis sekitar 6 gr perhari. Sel-sel eritrosit tua dikeluarkan dari sirkulasi dan dihancurkan oleh limpa. Apoprotein dari hemoglobin dihidrolisis menjadi komponen asam-asam aminonya. Katabolisme heme dari semua hemoprotein terjadi dalam fraksi mikrosom sel retikuloendotel oleh sistem enzim yang kompleks yaitu heme oksigenase. Langkah awal pemecahan gugus heme ialah pemutusan jembatan α metena membentuk biliverdin, suatu tetrapirol linier. Besi mengalami beberapa kali reaksi reduksi dan oksidasi, reaksi-reaksi ini memerlukan oksigen dan NADPH. Pada akhir reaksi dibebaskan Fe3+ yang dapat digunakan kembali dan karbon monoksida yang berasal dari atom karbon jembatan metena dan biliverdin. Biliverdin, suatu pigmen berwarna hijau akan direduksi oleh biliverdin reduktase yang menggunakan NADPH sehingga rantai metenil menjadi rantai metilen antara cincin pirol III – IV dan membentuk pigmen berwarna kuning yaitu bilirubin. Perubahan warna pada memar merupakan petunjuk reaksi degradasi ini. Bilirubin bersifat lebih sukar larut dalam air dibandingkan dengan biliverdin.

1.    Bilirubin diubah menjadi bentuk larut

Dalam setiap 1 gr hemoglobin yang lisis akan membentuk 35 mg bilirubin. Pada orang dewasa, bilirubin dibentuk sekitar 250–350 mg/hari, berasal dari pemecahan hemoglobin, proses ertropoetik yang tidak efekif dan pemecahan hemeprotein lainnya. Bilirubin dari jaringan retikuloendotel adalah bentuk yang sedikit larut dalam plasma dan air. Bilirubin ini akan diikat nonkovalen dan diangkut oleh albumin ke hepar. Dalam 100 ml plasma hanya sekitar 25 mg bilirubin yang dapat diikat kuat pada albumin. Bilirubin yang melebihi jumlah ini hanya terikat longgar hingga mudah lepas dan berdifusi ke jaringan. Bilirubin yang sampai di hati akan dilepas dari albumin dan diambil pada permukaan sinusoid hepatosit oleh suatu protein pembawa yaitu ligandin. Sistem transport difasilitasi ini mempunyai kapasitas yang sangat besar, tetapi pengambilan bilirubin akan tergantung pada kelancaran proses yang akan dilewati bilirubin berikutnya.

Bilirubin nonpolar akan menetap dalam sel jika tidak diubah menjadi bentuk larut. Hepatosit akan mengubah bilirubin menjadi bentuk larut yang dapat diekskresikan dengan mudah ke dalam kandung empedu. Proses perubahan tersebut melibatkan asam glukoronat yang dikonjugasikan dengan bilirubin, dikatalisis oleh enzim bilirubin glukoronosil transferase. Hati mengandung sedikitnya dua isoform enzim glukoronosil transferase yang terdapat terutama pada retikulum endoplasma. Reaksi konjugasi ini berlangsung dua tahap, memerlukan Uridin disphosphoglukoronik Acid (UDPGA)  sebagai donor glukoronat.

Tahap pertama akan membentuk bilirubin monoglukoronida sebagai senyawa antara yang kemudian dikonversi menjadi bilirubin diglukoronida yang larut pada tahap kedua. Ekskresi bilirubin larut ke dalam saluran dan kandung empedu berlangsung dengan mekanisme transport aktif yang melawan gradien konsentrasi. Dalam keadaan fisiologis, seluruh bilirubin yang diekskresikan ke kandung empedu berada dalam bentuk terkonjugasi.

2.    Pembentukan urobilin

Bilirubin terkonjugasi yang mencapai ileum terminal dan kolon dihidrolisa oleh enzim bakteri β glukoronidase dan pigmen yang bebas dari glukoronida direduksi oleh bakteri usus menjadi urobilinogen, suatu senyawa tetrapirol tak berwarna. Sejumlah urobilinogen diabsorbsi kembali dari usus ke perdarahan portal dan dibawa ke ginjal kemudian dioksidasi menjadi urobilin yang memberi warna kuning pada urine. Sebagian besar urobilinogen berada pada feces akan dioksidasi oleh bakteri usus membentuk sterkobilin yang berwarna kuning kecoklatan.

Adapun mekanisme di atas dapat diringkas secara skematis berikut ini:

 

pembentukkan%20urobilin Aspek Biokimia Ikterus STIKes

 

E.    Ikterus

Ikterus atau jaundice atau hiperbilirubinemia adalah keadaan di mana jaringan terutama kulit dan sklera mata menjadi kuning akibat deposisi bilirubin yang berdifusi dari konsentrasinya yang tinggi di dalam darah.

Dalam proses pertumbuhan janin, sistem pengeluaran hasil degradasi hemoglobin berbeda dengan hal yang telah dijelaskan di atas. Pada janin, jalan utama pengeluaran bilirubin melalui hati dan usus belum berkembang dengan sempurna. Penggunaan jalan placenta hanya dapat dalam bentuk bilirubin taklarut yang terikat pada albumin. Pada bayi baru lahir, kematangan sistem pengeluaran bilirubin melalui jalan hati dan usus menentukan terjadinya ikterus neonatorum yang fisiologik, karena aktivitas glukoronosil transferase masih rendah. Ikterus fisiologik terutama terjadi pada bayi prematur karena kurang kematangan sistem itu. Jadi lamanya masa kehamilan dan derajat kematangan sistem pengeluran bilirubin melalui hepar dan usus sangat menentukan timbulnya ikterus fisiologik.  Apabila peningkatan bilirubin tak larut ini melampaui kemampuan albumin mengikat kuat, bilirubin akan berdifusi ke basal ganglia pada otak dan menyebabkan ensephalopaty toksik yang disebut sebagai kern ikterus.

 

F.    Mekanisme Patofisiologik Ikterus

Terdapat  4 mekanisme umum di mana hiperbilirubinemia dan ikterus dapat  terjadi :

1. Pembentukan bilirubin secara berlebihan.

Penyakit hemolitik atau peningkatan kecepatan destruksi sel darah merah merupakan penyebab utama dari pembentukan bilirubin yang berlebihan. Ikterus yang timbul sering disebut ikterus hemolitik. Konjugasi dan transfer pigmen empedu berlangsung normal, tetapi suplai bilirubin tak terkonjugasi melampaui kemampuan. Beberapa penyebab ikterus hemolitik yang sering adalah hemoglobin abnormal (hemoglobin S pada anemia sel sabit), sel darah merah abnormal (sterositosis herediter) ,  antibodi dalam serum (Rh atau autoimun), pemberian beberapa obat-obatan, dan beberapa limfoma atau pembesaran (limpa dan peningkatan hemolisis). Sebagaian kasus ikterus hemolitik dapat diakibatkan oleh peningkatan destruksi sel darah merah atau prekursornya dalam sumsum tulang (thalasemia, anemia persuisiosa, porfiria). Proses ini dikenal sebagai eritropoiesis tak efektif. Kadar bilirubin tak terkonjugasi yang melebihi 20 mg / 100 ml pada bayi dapat mengakibatkan kern ikterus.

 

2. Gangguan pengambilan bilirubin tak terkonjugasi oleh hati

Pengambilan bilirubin tak terkonjugasi yang terikat albumin oleh sel-sel hati dilakukan dengan memisahkannya dari albumin dan mengikatkan pada protein penerima. Hanya beberapa obat yang telah terbukti menunjukkan pengaruh terhadap pengambilan bilirubin oleh sel-sel hati, asam flafas pidat (dipakai untuk mengobati cacing pita), nofobiosin, dan beberapa zat warna kolesistografik. Hiperbilirubinemia tak terkonjugasi dan Ikterus biasanya menghilang bila obat yang menjadi penyebab dihentikan. Dahulu Ikterus Neonatal dan beberapa kasus sindrom Gilbert dianggap oleh defisiensi protein penerima dan gangguan dalam pengambilan oleh hati. Namun pada kebanyakan kasus demikian, telah ditemukan defisiensi glukoronil tranferase sehingga keadaan ini terutama dianggap sebagai cacat konjugasi bilirubin.


3. Gangguan konjugasi bilirubin.

Hiperbilirubinemia tak terkonjugasi yang ringan ( < 12,9 / 100 ml ) yang mulai terjadi pada hari ke dua sampai ke lima lahir disebut Ikterus Fisiologis pada Neonatus. Ikterus Neonatal yang normal ini disebabkan oleh kurang matangnya enzim glukoronik transferase. Aktivitas glukoronil tranferase biasanya meningkat beberapa hari setelah lahir sampai sekitar minggu kedua, dan setelah itu ikterus akan menghilang.

Kern Ikterus atau Bilirubin enselopati timbul akibat penimbunan bilirubin tak terkonjugasi pada daerah basal ganglia yang banyak lemak. Bila keadaan ini tidak di obati maka akan terjadi kematian atau kerusakan neorologik berat. Tindakan pengobatan yang saat ini dilakukan pada neonatus dengan hiperbilirubinemia tak terkonjugasi adalah dengan fototerapi, yaitu berupa pemberian sinar biru atau sinar fluoresen  pada kulit bayi yang telanjang. Penyinaran ini menyebabkan perubahan struktural bilirubin (foto isomerisasi) menjadi isomer-isomer yang larut dalam air, isomer ini akan diekskresikan dengan cepat ke dalam empedu tanpa harus dikonjugasi terlebih dahulu.

 

4. Penurunan ekskresi bilirubin terkonjugasi dalam empedu akibat faktor intrahepatik yang bersifat obstruksi fungsional atau mekanik

Gangguan eskresi bilirubin, baik yang disebabkan oleh faktor-faktor fungsional maupun obstruksi, terutama mengakibatkan hiperbilirubinemia terkonjugasi. Karena bilirubin terkonjugasi larut dalam air, maka bilirubin ini dapat diekskresi ke dalam kemih, sehingga menimbulkan bilirubin dan kemih berwarna gelap. Urobilinogen feses dan urobilinogen kemih sering berkurang sehingga terlihat pucat. Peningkatan kadar bilirubin terkonjugasi dapat disertai bukti-bukti kegagalan ekskresi hati lainnya, seperti peningkatan kadar fosfate alkali dalam serum, AST, Kolesterol, dan garam-garam empedu. Peningkatan garam-garam empedu dalam darah menimbulkan gatal-gatal pada ikterus. Ikterus yang diakibatkan oleh hiperbilirubinemia terkonjugasi biasanya lebih kuning dibandingkan dengan hiperbilirubinemia tak terkonjugasi. Perubahan warna berkisar dari kuning jingga muda atau tua sampai kuning hijau bila terjadi obstruksi total aliran empedu perubahan ini merupakan bukti adanya ikterus kolestatik, yang merupakan nama lain dari ikterus obstruktif. Kolestatik dapat bersifat intrahepatik (mengenai sel hati, kanalikuli, atau kolangiola ) atau ekstra hepatik (mengenai saluran empedu di luar hati).

 

Sumber Pustaka

Helvi Mardiani. 2004. Metabolisme Heme. Melalui <http://library.usu.ac.id/download/fk/biokimia-helvi2.pdf>

Marks, Dawn, et.al. Alihbahasa: Brahm U. Pendit. 2000. Biokimia Kedokteran Dasar: Sebuah Pendekatan Klinis. Jakarta: Penerbit EGC.

Mohammad Sadikin, Dr., DSc. 2002. Biokimia Darah. Jakarta: Widya Medika

Murray, Robert K., et al. Alihbahasa: Andry Hartono. 1997. Biokimia Harper. Jakarta: Penerbit EGC.

A.   Pendahuluan Ikterus adalah perubahan warna kulit/sclera mata menjadi kuning karena peningkatan kadar bilirubin dalam darah.  Hal ini merupakan suatu gejala klinik yang sering tampak pada bayi baru lahir.  Menurut kepustakaan, frekuensi bayi yang menunjukkan ikterus pada hari pertama sesudah lahir ialah 50% pada bayi cukup bulan dan 80% pada bayi prematur.  Ikterus pada bayi […]

Leave a Reply

*